Vinte anos após o último filme da série, Rambo retirou-se para o Norte da Tailândia. Apesar da proximidade com o conflito birmanês, vive agora uma vida simples e solitária. Até que um grupo de missionários o procura. Precisam da ajuda do "guia americano" para entregar medicamentos e alimentos a uma tribo. Décadas antes um soldado letal no Vietname, agora Rambo olha de forma relutante para a violência e o conflito; as suas cicatrizes desvaneceram-se mas continuam presentes.
 
John Rambo é realizado por Sylvester Stallone, que recupera o herói dos anos 80 com que alcançou o estrelato, tal como fizera no ano passado com Rocky Balboa.