Aparentemente morto pelo chefe mexicano do narcotráfico Torrez, Machete, um lendário ex-agente federal, conseguiu escapar com vida e partiu para o Texas, na tentativa de esquecer o seu passado trágico.

Já nos EUA, sem compreender o alcance do que lhe é pedido, Machete aceita uma proposta de Benz para assassinar o senador McLaughlin, que ele crê ter ligações ao tráfico de emigrantes. Porém, percebendo que tudo não passa de uma maneira de o incriminar, falta ao acordo tornando-se num alvo a abater. Assim, numa tentativa de limpar o seu nome, o ex-agente concentra todas as energias num esforço de vingança contra os que o traíram. Para isso contará ainda com a ajuda de Luz e de Padre, um sacerdote ágil no manejo de armas, com quem aprenderá o significado de redenção.