Frank Tupelo (Johnny Depp) é um turista Americano que está a viajar por toda a Europa, como forma de curar o seu coração destroçado. No comboio que o leva de Paris a Veneza conhece Elise Clifton-Ward (Angelina Jolie), uma misteriosa mulher que intencionalmente cruza o seu caminho.

Com a belíssima cidade de Veneza como cenário, o romance entre estas duas personagens rapidamente evolui, ao mesmo tempo que se vêem envolvidos num perigoso jogo do gato e do rato.