Baseado em factos verídicos, Corações Solitários segue a história de dois assassinos, Martha Beck (Salma Hayek) e Raymond Fernandez (Jared Leto), que ficaram conhecidos por Lonely Hearts na América do final dos anos 40.
As viúvas da guerra eram os alvos dos dois homicidas, que as escolhiam através das respostas aos anúncios que publicavam em jornais, descrevendo Ray como um fogoso amante latino.
Ironicamente, também fora assim que Martha conheceu Ray, mas acabaram por se aliar devido ao gosto comum por dinheiro fácil e sexo intenso.

Enquanto os crimes se sucediam, a dupla de detectives Elmer Robinson (John Travolta) e Charles Hildebrandt (James Gandolfini) decidem agir e iniciam a perseguição com vista a capturarem Martha e Ray.