Apesar de confinado a uma cadeira de rodas, Jake Sully, um ex-marine, continua a ser um combatente. Assim, é recrutado para uma missão a Pandora, um corpo celeste que orbita um enorme planeta gasoso, para explorar um mineral alternativo chamado Unobtainium, usado na Terra como recurso energético. Porém, devido ao facto de a atmosfera de Pandora ser altamente tóxica para os humanos, é usado um programa de avatares híbridos, que possibilita a transferência da mente de qualquer humano para um corpo nativo.
Como as relações entre as duas raças tem estado em crise, Jake, já no seu corpo avatar, é também incumbido de tentar infiltrar-se naquela sociedade e encontrar uma forma de a dominar. Mas após ter sido salvo por Neytiri, uma bela nativa, e perceber que afinal as ordens da Terra não vão ao encontro daquilo em que sempre acreditou, Jake questiona as razões. Ao ver-se dividido entre os pacíficos Na'vi e as forças que estão empenhadas em destruí-los, Jake toma a posição em que acredita.